华人学者连发3篇论文多项重要生物学发现

　　今日，顶尖学术期刊《自然》在线发表了最新一批论文，我们很高兴地看到，其中有3篇重要论文来自华人学者的科研团队。值得一提的是，这三篇论文的作者名单都为“全华班”。在今天，我们也将为各位读者介绍这3篇论文。

　　今年的诺贝尔生理学或医学授予了两位癌症免疫疗法的。如今最为人所熟知的免疫疗法，靶向的是PD-1/PD-L1通。通过在肿瘤微中PD-1与PD-L1的结合，免疫疗法能有效激活免疫T细胞，杀伤肿瘤。这一疗法目前已为癌症的治疗带来了变革，也了调控PD-1的重要性。在这项研究里，来自中科院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦课题组了一个PD-1的降解机制，并在临床前模型中阐明了它能如何用于抗肿瘤。

　　具体来看，科学家们发现细胞表面的PD-1会进入激活的T细胞内部，并在一系列的泛素化修饰后，被蛋白酶体降解。FBXO38是PD-1的E3连接酶，介导了Lys48的多泛素化。在T细胞中倘若敲除Fbxo38，虽然不会影响T细胞受体和CD28的信号通，但会导致小鼠肿瘤的快速进展。这是因为在肿瘤浸润T细胞里，PD-1的水平有所上升。在这些缺乏FBXO38的小鼠中，抗PD-1疗法能肿瘤的生长，表明PD-1正是FBXO38在T细胞内的主要靶点。

　　在人类肿瘤组织以及小鼠癌症模型里，FBXO38（人类）和Fbxo38（小鼠）的水平均在肿瘤浸润T细胞中有所下降。而IL-2能够恢复其水平，从而下调PD-1。这些数据表明FBXO38能控制PD-1的表达，有望带来PD-1通的全新疗法。

　　哺乳动物卵母细胞的产后生长伴随着DNA的不断甲基化，这主要由DNMT3A介导。和精子或是大多数体细胞不同，卵母细胞的基因组在惰性区域（transcriptionally inert regions）的甲基化程度较低，这背后的机制尚未得到有效阐明。在这项研究里，中科院生物物理所的朱冰课题组发现，一种叫做Stella的因子对小鼠卵母细胞的甲基化组而言有非常重要的作用。缺乏Stella的卵母细胞会在基因组范围内出现大量DNA甲基化，包括启动子区域和不活跃的基因。这种异常的甲基化在双细胞胚胎阶段具有一定的遗传性，因此会影响合子基因组的激活。

　　从作用机制上看，细胞一旦缺失Stella，就会导致在细胞核内出现DNA甲基化调控因子UHRF1的异常积聚，使DNA甲基转移酶DNMT1在细胞核里出现“失位”现象。遗传性分析也确认了UHRF1和DNMT1在缺乏Stella的卵母细胞中，能如何引起异常的DNA甲基化。综合来看，Stella是卵母细胞独特表观遗传学组的“守护者”，它能预防由UHRF1和DNMT1导致的DNA甲基化。

　　本项研究来自德克萨斯大学西南医学中心的陈志坚课题组。不久前，陈志坚教授刚刚获得有“科学界奥斯卡”之称的“科学突破”（Breakthrough Prize）。委员会对他的评语是“通过发现DNA的cGAS酶，他的研究了DNA在细胞内部触发免疫和自身免疫反应的机制”。

　　在这项研究里，陈志坚课题组将研究重点投向了NLRP3炎症小体。先前，科学家们发现它与诸多人类炎性疾病有关。不同的刺激，是如何激活NLRP3的呢？原来，相应的刺激能导致高尔基体网络结构（trans-Golgi network，TGN）的解体，而NLRP3会被招募到解体的。在那里，NLRP3保守的碱性氨基酸富集区（polybasic region）会和该解体结构的磷脂酰肌醇-4-磷酸（PtdIns4P）形成离子键。随后，该解体结构会充当框架的角色，让NLRP3聚集，使得ASC蛋白出现多聚化，从而激活下游的信号级联通。倘若NLRP3与PtdIns4P的结合，就会相应通。这些结果表明解体的TGN招募NLRP3，对于NLRP3的积聚和激活有重要作用。杨得志炮轰南阳