中科院应化所陈学思、田华雨团队《JACS》：高分子基因载体构建新策略

　　提高转染效率和降低细胞毒性是聚阳离子基因载体构建的两难问题。虽然传统的聚阳离子基因载体如聚乙烯亚胺（PEI）、聚赖氨酸（PLL）已经用于基因转染，但是低的转染效率和高的细胞毒性了临床上的进一步应用。聚阳离子基因载体与细胞膜之间的静电相互作用会对载体的转染性能产生影响。一般地，适当的静电作用有利于DNA的装载，压缩以及内吞；然而过量的电荷密度会导致较强的细胞毒性，对转染效率产生不利的影响。一种可行的方案是引入其他类型的相互作用来改善载体转染效率和降低细胞毒性。之前研究者们分别引入氢键相互作用，疏水相互作用，以及合成具有α-螺旋构像的聚阳离子载体以平衡电荷密度带来的不利影响，从而达到提高其转染效率的目的。然而同时引入多重相互作用或特性到一种载体上一直是聚阳离子基因载体构建的重大挑战。这是因为引入多重相互作用需要各种不同的分子参与聚阳离子基因载体的构建，反应过程复杂且可重复性差。另外，不同分子的引入会消耗聚阳离子上的氨基基团，也会对转染性能带来不利影响。

　　基于以上背景，中科院应化所陈学思、田华雨团队通过“引入多重相互作用、协同增效”的策略来解决传统高分子基因载体构建遇到的瓶颈问题。通过在聚赖氨酸上引入对甲苯磺酰基的精氨酸（即RT基团）以获得高性能的基因载体（PLL-RT）。这个策略具有如下优点：

　　（1）在聚阳离子上引入多重相互作用（静电相互作用、氢键相互作用、疏水相互作用），这些多重相互作用能够协同提高转染性能。

　　（4）在聚阳离子上引入多重相互作用来提高转染效率具有一定的普适性，如对PEI以及PAMAM等其他聚阳离子也能显著地提高转染性能。

　　图2.（A）肿瘤生长曲线 (B) 周公解梦和死人说话治疗后的肿瘤离体图片。可以看出，相比于其他对照组，本工作构建的基因载体结合治疗基因shVEGF能够显著肿瘤生长。

　　该项工作得到国家自然科学基金、“万人计划”青年拔尖人才项目以及省科技发展计划项目的资助。

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